Santo Domingo je glavni grad od glavnih administrativnih centara i uz Puerto Platu najveći grad Dominikanske Republike. Nalazi se na ušću reke Ozama. Osnovao ga je 1496. godine Bartolomeo Kolumbo, mlađi brat Kristofera Kolumba. Predstavlja najstariji naseljeni grad u tom delu sveta od strane evropljana i prvu špansku koloniju u novom svetu. Santo Domingo je postao poznat kao "Kapija Kariba". Za vreme perioda diktatorske vladavine od 1930. do 1961. nosio je ime Siudad Truhiljo. Danas je najnaseljeniji grad na Karibima.
Santo Domingo je bio uništen tokom uragana 1502. i novi guverner Nikolas de Ovando je u blizini sagradio novi. Originalan izgled grada i veliki deo njegovog odbrambenog zida vidljiv je i danas širom cele kolonijalne zone i 1990. godine proglašen je svetskom kulturnom baštinom od strane UNESCO-a. Kolonijalna zona sadrži impresivnu kolekciju zgrada iz 16. veka, uključujući veličanstvene crkve i palate koji odražavaju arhitektonski stil s kraja srednjeg veka.
